Pomiar wskaźnika bilirubiny wykonywany się na zlecenie lekarza – kontrolnie bądź też przy diagnozowaniu chorób. W poniższym artykule znajdziesz odpowiedź na pytania dotyczące tego, czym dokładnie jest bilirubina i o czym świadczy bilirubina niska, a o czym bilirubina podwyższona?

Czym jest, jak ją badać, jakie są normy?

Prawdopodobnie każdy z nas miał kiedyś wykonywane oznaczenie bilirubiny, w ramach badań morfologii krwi. Powiązane to było z pewnością ze sprawdzeniem stanu wątroby, wykluczaniem niedokrwistości lub z kontrolowaniem „żółtaczki noworodków”. Chcąc przyjrzeć się bilirubinie i zagadnieniom z nią związanym w sensowny sposób należy odpowiedzieć na następujące pytania:

• Czym jest bilirubina i jak powstaje?
• Jakie pełni funkcje?
• Czym jest bilirubina pośrednia, bezpośrednia i całkowita?
• Jakie są normy dla poziomu bilirubiny?
• W jaki sposób oznaczamy bilirubinę?
• Co oznacza za wysoki poziom bilirubiny (hiperbilirubinemia)?

Czym jest bilirubina?

Bilirubina jest to barwnik występujący u ssaków, będący produktem powstałym po rozpadzie hemoprotein, w szczególności hemoglobiny – a konkretnie jej bardzo istotnej części – hemu – która jest odpowiedzialna za wiązanie hemoglobiny z tlenem. Proces rozpadu hemoglobiny jest bardzo ważny, gdyż umożliwia pozbywanie się z organizmu martwych, starych lub uszkodzonych krwinek czerwonych (erytrocytów).

Cykl przemian prowadzących do powstawania bilirubiny odbywa się głównie w wątrobie, gdzie bilirubina jest sprzęgana z kwasem glukuronowym tworząc bilirubinę sprzężoną. Z wątroby, wraz z żółcią sprzężona bilirubina trafia do jelit. W jelicie grubym zostaje rozprzężona po to, by bakterie jelitowe mogły przekształcić ją do kolejnego barwnika – urobilinogenu – który podlega kolejnym przekształceniom do urobiliny i sterkobiliny. Te barwniki powodują żółty kolor moczu (urobilina) i brązowy kolor stolca (sterkobilina).

Bilirubina transportowana jest we krwi, zarówno ta sprzężona z kwasem glukuronowym, jak i niesprzężona. Właśnie w naczyniach krwionośnych niesprzężona bilirubina wiąże się (nietrwale) z albuminami (białkami krwi) – i tą część bilirubiny nazywamy bilirubiną wolną. Bilirubina nie przedostaje się do moczu, ale może przenikać barierę krew-mózg oraz odkładać się w tkankach, a także być transportowana przez łożysko do organizmu dziecka, co prowadzić może do różnych schorzeń. 

Czym jest bilirubina bezpośrednia, pośrednia i całkowita?

Sprzężona bilirubina tworzy frakcję nazywaną bilirubiną bezpośrednią. 

Bilirubina pośrednia jest natomiast bilirubiną wolną, nietrwale związaną z albuminami.  

Bilirubina całkowita – jest to suma powyższych frakcji bilirubiny. 

Jakie są normy bilirubiny?

Stężenie poszczególnych frakcji bilirubiny podajemy w mg/dl (miligramach na decylitr) oznaczanych również mg%, lub/i w μmol/l (mikromolach na litr). Dla osób dorosłych stężenie bilirubiny całkowitej musi mieścić się poniżej 1,1 mg/dl czyli 17 μmol/l, przy czym najczęściej jest to zakres 0,2-1,1 mg/dl (3,42-20,6 μmol/l). Jeśli chodzi o poszczególne frakcje:

• stężenie bilirubiny pośredniej nie może przekroczyć 0,8 mg/dl, zatem 13,7 μmol/l (przyjmowane również: 0,2 – 0,7 mg/dl czyli 3,4 – 12 μmol/l)
• stężenie bilirubiny bezpośredniej (sprzężonej) wynosić powinno pomiędzy 0,1 – 0,3 mg/dl czyli 1,7 – 5,1 μmol/l.

Warto zauważyć, że te normy nie dotyczą noworodków, u których zaobserwowano zmniejszenie aktywności enzymatycznej wątroby oraz zwiększenie ilości krwinek czerwonych (erytrocytów) które dodatkowo żyją dużo krócej. To powoduje, że normy bilirubiny dla noworodków są dużo wyższe, niż dla ludzi dorosłych:

• dla nowonarodzonego dziecka normą jest 2-2,5 mg/dl a górną granicą 4 mg/dl (66 μmol/l)
• dla trzydniowego noworodka górna granica to 10 mg/dl (17 μmol/l) dla badania przezskórnego i 13-15 mg/dl w badaniu krwi, ale wzrost stężenia nie może przekroczyć 5mg/dl dziennie.

Najwyższe stężenia bilirubiny u noworodków powinno przypadać najczęściej na 4-5 dobę życia, przy czym po ósmej dobie poziom bilirubiny powinien zacząć opadać.

Jak oznaczamy bilirubinę?

Obecnie najczęściej wykorzystuje się dwa sposoby. Oznaczamy poziom bilirubiny poprzez badanie krwi, lub przy użyciu bilirubinometru.

Bilirubinometr posiada kilka zalet w stosunku do tradycyjnego badania krwi:

• Nie trzeba wykonywać nakłucia, co jest istotne w przypadku noworodków.
• Jest prosty w obsłudze, więc pomiar można wykonywać w domu.
• Nie wymaga przygotowania ani dodatkowych odczynników.
• Nie jest koniecznie każdorazowe płacenie za badanie.
• Wynik otrzymujemy natychmiast.

Zasadniczą jego wadą jest mała powtarzalność i dokładność (najczęściej do 1 mg/dl), co dyskwalifikuje go praktycznie ze stosowania u osób dorosłych, u których poziomy bilirubiny przyjmują niższe wartości. Ponadto nie ma możliwości dokonania oznaczenia bilirubiny pośredniej i bezpośredniej.

Klasyczne badanie krwi pozwoli nam z dużą dokładnością oznaczyć stężenie bilirubiny całkowitej, bezpośredniej i pośredniej.

Co oznacza bilirubina za wysoka?

Za wysoki poziom bilirubiny spowodowany może być kilkoma czynnikami – „awariami” w szlaku jej przekształcania i transportu:

• jej nadmiernym wytwarzaniem przez makrofagi ,
• osłabieniem procesów jej przekształcania w komórkach wątroby,
• utrudnieniem jej transportu do żółci.

W pierwszym przypadku do czynienia będziemy mieli z dominacją frakcji bilirubiny pośredniej, natomiast w trzecim przypadku – tzw. hiperbilirubinemii zastoinowej – z nadmiarem bilirubiny sprzężonej (bezpośredniej).

Zbyt wysoki poziom bilirubiny manifestować będzie się jako żółtaczka, mogąca pojawić się po przekroczeniu stężenia 2 – 2,5 mg/dl bilirubiny całkowitej. Stężenie bilirubiny w okolicach 25 mg/dl prowadzi do uszkodzenia mózgu w związku z encefalopatią bilirubinową. 

Schorzenia wpływające na poziom bilirubiny

Do najistotniejszych chorób cechujących się zmianami w poziomie tego barwnika zaliczamy:

• Zespół Dubina – Johnsona.
• Zespół Rotora.
• Zapalenia wirusowe lub polekowe wątroby.
• niedrożne drogi żółciowe (kamica dróg żółciowych lub nowotwory).
• Zespół Gilberta.
• Niedokrwistości związane z niedoborem żelaza, witaminy B12, kwasu foliowego.
• Marskość wątroby.

Zespół Dubina – Johnsona – choroba dziedziczona genetycznie, objawiająca się hiperbilirubinemią, czarnym zabarwieniem wątroby a także dominacją w badaniu moczu izomeru 1 koproporfiryny (normalnie dominuje izomer 3). Powodowana jest mutacją w białku oporności wielolekowej MRP2 skutkującą utrudnionym wydzielaniem sprzężonej bilirubiny do żółci – stąd podwyższony poziom bilirubiny sprzężonej w surowicy krwi. Wada ta najczęściej przebiega bezobjawowo, natomiast istotne jest rozpoznanie jej by, nie pomylić tego schorzenia z innymi i w efekcie nie stosować zbędnego leczenia, mogącego spowodować skutek inny niż zamierzony.

Zespół Rotora – również dziedziczona genetycznie choroba, podobna do zespołu Dubina-Johnsona. Również powoduje za wysoki poziom bilirubiny sprzężonej we krwi. Główną różnicą jest brak ciemnej pigmentacji wątroby. Głównym objawem jest żółtaczka. Patogeneza zespołu Rotora wiąże się głównie z upośledzonym transportem bilirubiny do krążenia wątrobowego. Poza żółtaczką, choroba przebiega bezobjawowo, również tak jak zespół Dubina Johnsona.

Zespół Gilberta – łagodne zaburzenie funkcji wątroby objawiające się okazyjnym zażółceniem białek oczu lub skóry, czasem zmęczeniem, osłabieniem lub bólami brzucha. Jest to wada genetyczna spowodowana mutacją genu, odpowiadającego za aktywność jednego z enzymów odpowiedzialnych za sprzęganie bilirubiny. Zespół Gilberta często wykrywany jest przypadkowo poprzez wysokie stężenie bilirubiny pośredniej. Generalnie przebiega bezobjawowo, chociaż dieta bogata w tłuszcze, stres lub głodzenie może powodować występowanie dolegliwości opisanych wyżej. Są podejrzenia, że u osób z zespołem Gilberta może dochodzić do zwiększonej toksyczności paracetamolu, a udowodnione zostało, że zwiększona zostaje możliwość zapadania na kamicę żółciową.

Co ciekawe, podwyższony poziom bilirubiny we krwi spowodowany Zespołem Gilberta może mieć pozytywny wpływ na nasze zdrowie – antyoksydacyjne właściwości bilirubiny niesprzężonej objawić się mogą zredukowanym ryzykiem zapadalności na chorobę wieńcową, cukrzycę typu 2 i miażdżycę tętnic. 

 Marskość wątroby – proces włóknienia wątroby spowodowany przez uszkodzenie wątroby na skutek choroby. Uszkodzony narząd próbuje naprawiać swoje tkanki – prowadzi to do powstawania tkanki łącznej włóknistej w miejscu normalnie funkcjonującej tkanki wątroby – skutkuje to osłabieniem funkcji narządu. Zazwyczaj schorzenie postępuje i rozwija się wiele lat. Do wczesnych objawów zalicza się biegunki i nudności, niewyjaśnioną utratę wagi, zmęczenie i osłabienie oraz uczucie dyskomfortu w górnej prawej stronie brzucha. Wraz z rozwojem choroby dołączyć do tego należy opuchnięte nogi, obrzęki brzucha, encefalopatię wątrobową oraz krwawienia z przewodu pokarmowego. Najczęstsze przyczyny:

• choroba alkoholowa
• wirusowe zapalenie wątroby typu B, C
• niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby
• autoimmunologiczne zapalenie wątroby
• hemochromatoza

Niedokrwistości –  szereg schorzeń skutkujących obniżeniem poziomu krwinek czerwonych. Zalicza się tu niedokrwistości hemolityczne (spowodowane rozpadem erytrocytów) oraz spowodowane niedoborami składników odżywczych np. żelaza. Nadmierny rozpad erytrocytów skutkować będzie zwiększoną ilością rozkładanej hemoglobiny, a zatem i bilirubiny.

Źródła:

• Robert K. Murray, Daryl K. Granner, Peter A. Mayes, Victor W. Rodwell: Biochemia Harpera. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2004, s. 452-460.
• Lubert Stryer: Biochemia. Warszawa: Wydawnictwo Naukowe PWN, 2003.
• Wojciech Kostowski, Zbigniew S. Herman: Farmakologia – podstawy farmakoterapii: podręcznik dla studentów medycyny i lekarzy. Wyd. 3 poprawione i uzupełnione. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2006.
• Aldona Dembińska-Kieć, Jerzy W. Naskalski (red.): Diagnostyka laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej. Wrocław: Urban & Partner, 2005.
• Wasiluk A., Polewsko A., Ozimirski A., Współczesna diagnostyka i leczenie żółtaczek u noworodków i niemowląt, Diagnostyka Laboratoryjna 2012.
• Rocchi E, Balli F, Gibertini P, et al. (June 1984). „Coproporphyrin excretion in healthy newborn babies”. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 3 (3): 402–7.
• Wolkoff AW, Wolpert E, Pascasio FN, Arias IM (February 1976). „Rotor’s syndrome. A distinct inheritable pathophysiologic entity”. The American Journal of Medicine.
•  del Giudice EM, Perrotta S, Nobili B, Specchia C, d’Urzo G, Iolascon A (October 1999). „Coinheritance of Gilbert syndrome increases the risk for developing gallstones in patients with hereditary spherocytosis”. Blood. 94(7): 2259–62.
• Wagner, K. H.; Shiels, R. G.; Lang, C. A.; Seyed Khoei, N.; Bulmer, A. C. (2018). „Diagnostic criteria and contributors to Gilbert’s syndrome”. Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences. 55 (2): 129–139. 
• „Symptoms & Causes of Cirrhosis | NIDDK”. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases.